dry.eye-portal.ru

ВВЕДЕНИЕ.

Азитромицин - азалидный антибиотик с 15-членным кольцом, напоминающий по строению макролидный антибиотик эритромицин, но отличающийся по антимикробной активности (таблица 1) и фармакокинетическим свойствам от прототипа группы макролидов.

Азитромицин (Азидроп) имеет уникальный фармакокинетический профиль с быстрым распределением в тканях, сохранением высокой концентрации в тканях, хорошей кислотоустойчивостью и биодоступностью после перорального приема, низкой степенью связывания с белками, увеличенным всасыванием по сравнению с эритромицином, и захватом и транспортировкой фагоцитами (1-3). Эти уникальные фармакокинетические свойства обеспечивают системное воздействие при кратковременном приеме.

В настоящее время азитромицин продается на международном рынке под названием Цитромакс (Пфайзер) и Азадоз (Пфайзер), оба для перорального приема.

Цитромакс назначают взрослым и детям для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей, в том числе при тонзиллите, бронхите и пневмонии, а также при негонорейных уретритах и цервиците, вызванном Chlamydia trachomatis.

По данным клинических исследований, азитромицин для перорального приема эффективен при трахоме, хроническом фолликулярном конъюнктивите, вызванном Chlamydia trachomatis (4-6).

Этот вариант применения хорошо известен научному сообществу, однако до настоящего времени на рынке не было азитромицина в форме для местного применения в офтальмологии.

Несмотря на достижение необходимой концентрации после перорального приема азитромицина в анатомических образованиях глаза при лечении бактериального конъюнктивита и легкость назначения, существует не менее двух причин разработки формы для местного применения в офтальмологии.

Пероральную форму азитромицина можно применять при многих системных инфекциях. В развивающихся странах с недостаточным снабжением и контролем над лекарственными препаратами, азитромицин для лечения глазных болезней могут назначать по другим показаниям, что может принести вред. Кроме того, ненадлежащее пероральное применение азитромицина изменяет штаммы бактерий, вызывающих системные инфекции (7).

К бактериальным инфекциям конъюнктивы относят хламидийный конъюнктивит (например, активная трахома) и гнойный конъюнктивит. Отмечена высокая активность азитромицина in vitro против Chlamydia trachomatis, возбудителя активной трахомы (90% минимальной ингибирующей концентрации (МИК90) всегда ≤0,25 мкг/мл (8-9)

По данным литературы диапазон МИК для хламидий всегда ниже 0,5 мкг/мл. По данным исследований нехламидийных инфекций конъюнктивы, азитромицин также показал высокую активность in vitro против наиболее распространенных бактерий. Для наиболее распространенных возбудителей бактериальных конъюнктивитов диапазон МИК по данным литературы всегда ниже 4 мкг/мл.

В таблице 1 представлен диапазон МИК по данным литературы для наиболее частых грамположительных бактерий (10-18) и грамотрицательных микроорганизмов (8, 9, 12−15, 17, 19−24).

Поскольку большинство бактериальных возбудителей инфекций конъюнктивы чувствительны к азитромицину, этот антибиотик будет эффективен для лечения этих инфекционных заболеваний. В настоящем исследовании для интерпретации результатов исследования глазной фармакокинетики на основании этих диапазонов использовали 2 значения МИК: МИК 0,5 мкг/мл и МИК 4 мкг/мл, при условии, что для тканей 1 г эквивалентен 1 мл.

До сих пор азитромицин назначали только перорально, с высокой биодоступностью препарата.

Однако, есть сообщения об обратимых побочных реакциях легкой и средней тяжести. Эти побочные эффекты наблюдали у взрослых пациентов, получавших Цитромакс в многократном режиме с развитием реакций со стороны ЖКТ (диарея/жидкий стул, тошнота, боль в животе, рвота и тд).
Реже – со стороны сердечно-сосудистой системы (сердцебиение, боль в грудной клетке, вплоть до аритмии, гипотензии), нервной системы (предобморочное состояние, головная боль, головокружение, сонливость) и аллергических проявлений (фоточувствительность, отек, артралгия, сыпь, ангионевротический отек).

Большинство пациентов получали эмпирическое лечение антибиотиками для местного применения без бактериологической идентификации возбудителя. Таким образом, терапия первого выбора несет наибольшие возможности быстрой элиминации наиболее распространенных патогенов с хорошим профилем безопасности.

Новый антибиотик с низкой частотой приема будет удобнее для пациентов, что обеспечит лучшую комплаентность со снижением риска селекции устойчивых бактерий. О возможной пользе азитромицина для местного применения говорили на первом заседании альянса ВОЗ по глобальной ликвидации трахомы (25).

Ожидают, что с учетом спектра антимикробной активности азитромицина, данная форма для местного применения также будет эффективна при лечении бактериального конъюнктивита. Для этого разработали стабильный препарат глазных капель азитромицина для однократного применения.

Однако, данных о местном действии этого препарата недостаточно. Такой путь введения (глазные капли) специально выбран для лечения людей.

Закапывание 2 раза в день в течение 3 дней — оптимальный режим дозирования у человека. Такую дозировку и концентрацию избрали по результатам предварительных исследований (местная переносимость, распределение и эффективность).

При снижении дозы препарат практически неэффективен. Однако при увеличении концентрации азитромицина до 2% и назначении в 2 раза чаще, кролики плохо переносили глазные капли азитромицина.

Таблица 1. Основные возбудители, чувствительные к азитромицину и диапазоны значений МИК90 по данным литературы. (МИК90 – 90% минимальная ингибирующая концентрация). (смотри рисунки)

Данная работа предпринята для сравнения фармакокинетических параметров при системном и местном назначении и установления факта превышения концентрации азитромицина в тканях над МИК для Chlamydia trachomatis.

Целью исследования было изучение глазной фармакокинетики азитромицина в слезной жидкости, бульбарной конъюнктиве и водянистой влаге после однократного и двукратного закапывания 1,5% раствора азитромицина дигидрата в правый глаз пигментированных кроликов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Животные.

В исследовании использовали 100 пигментированных кроликов (порода Fauve de Bourgogne) в возрасте около 4 мес, весом 2-2,5 кг (поставщик CE-GAV Сент-Марс д’Эгренн, Франция). Животных с аномалиями глаз исключили из исследования. Всех кроликов содержали отдельно в стандартных условиях, с постоянным доступом к пище (обычные сухие брикеты) и воде (с независимым анализом чистоты). Животных случайным образом распределили по группам, по 5 в группе для каждой временнóй точки.

Назначение препарата и сбор образцов.

Животным закапывали 1,5% раствор азитромицина дигидрата в среднецепочечных триглицеридах (Миглиол®, ЗАО Сасол, Йоханесбург, Южная Африка) микропипеткой однократно (25 мкл) или многократно (2×25 мкл в сут в течение 3 дней) только в правый глаз, в 8 ч и 17 ч 30 мин.

Поскольку в представленной работе анализировали только проникновение азитромицина, используя окончательную форму препарата, но не переносимость со стороны глаз (такие эксперименты проводили, но в этой статье данные не представлены), контрольную группу при фармакокинетическом исследовании не использовали.

Плацебо не закапывали.

Животных умерщвляли через 1 ч, 4 ч, 8 ч, 16 ч, 24 ч, 48 ч, 168 ч (1 нед), и 336 ч (2 нед) после закапывания (при однократном применении) или непосредственно перед пятым закапыванием (остался 1), непосредственно перед последним закапыванием (осталось 2) и через 1 ч, 4 ч, 8 ч, 16 ч, 24 ч, 48 ч, 168 ч (1 нед), 336 ч (2 нед), и 504 ч (3 нед) после последнего закапывания (при многократном применении).

Для фармакокинетического анализа брали слезную жидкость, бульбарную конъюнктиву, роговицу и водянистую влагу.

Слезную жидкость собирали при помощи полосок Ширмера, которые удаляли по достижении второй отметки, сразу же взвешивали и хранили при температуре −20°C. Глаза получали после умерщвления животных путем в/введения избыточной дозы фенобарбитала (100 мг/кг). Сразу после смерти бульбарную конъюнктиву, роговицу и водянистую влагу забирали, взвешивали и хранили при температуре −20°C.

Анализ.

Слезную жидкость, бульбарную конъюнктиву, роговицу и водянистую влагу анализировали с применением утвержденной методики высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС). ВЖЭХ проводили с использованием жидкостной хроматографической системы серии 1100 (Ажилент Технолоджис, Месси, Франция).

Для слезной жидкости использовали аналитическую колонку C18 с хромолитом (Мерк), размер частиц 5 мкм, внутренний диаметр 100 × 4,6 мм. Элюирование выполняли смесью 10% (A) ацетонитрила, 30% (B) буфера (0,12% натрия перхлорат/0,006% уксусная кислота /0,014% триэтаноламин /0,806% дистиллированная вода) и 60% (C) метанолом в качестве подвижной фазы. Разделение проводили при помощи изократического элюирования. Азитромицин определяли масс-спектрометрическим методом (ионизация при атмосферном давлении) с контролем заданных ионов (SIM) (749.5).

Для бульбарной конъюнктивы (БК), роговицы (Р) и водянистой влаги (ВВ) использовали аналитическую колонку C18 UP5WOD#5QS (IN-TERCHIM) размер частиц 5 мкм, внутренний диаметр 50 × 2 мм. Элюирование выполняли смесью 20% (A) ацетонитрила, 5% (B) 0,5% муравьиной кислоты и 75% (C) дистиллированной воды в качестве подвижной фазы, отделение проводили путем градиентного элюирования (таблица 2). Азитромицин определяли масс-спектрометрическим методом с контролем заданных ионов (SIM) (375.6). В качестве внутреннего стандарта использовали рокситромицин (SIM: 813.10).

Таблица 2. Кинетика изменений подвижной фазы при элюировании.

При отсутствии использования внутреннего стандарта образцы слезной жидкости (полоски Ширмера) смешивали с 20 мкл воды/ацетонитрила (50:50) и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, защищая от света. Затем добавляли 1 мл диэтилового эфира, пробирки встряхивали в течение 30 с, перемешивали (пинг-понг миксер) в течение 30 мин при 150 оборотах и центрифугировали в течение 10 мин при 2000 об/мин. Центрифугат выпаривали при +40°C под азотом. Сухой остаток растворяли в 100 мкл воды/ацетонитрила (50:50). Затем 20 мкл вносили в колонку.

Целые образцы бульбарной конъюнктивы, роговицы и водянистой влаги (100 мкл) смешивали с 20 мкл (64 нг) рокситромицина (внутренний стандарт) и инкубировали в течение 30 мин при +4°C, защищая от света. Затем добавляли 1 мл диэтилового эфира, пробирки встряхивали в течение 30 с, перемешивали (пинг-понг миксер) в течение 30 мин при 150 оборотах и центрифугировали в течение 10 мин при 2000 об/мин при +15°C. Центрифугат выпаривали при +40°C под азотом. Сухой остаток растворяли в 50 мкл подвижной фазы и перемешивали 30 сек. Затем 5 мкл вносили в колонку.

Нижний предел количественного определения (LLOQ) составил: слезная жидкость – 0,17 мкл/г, бульбарная конъюнктива – 0,02 мкл/г, роговица – 0,04 мкл/г, водянистая влага – 0,02 мкл/г. Для создания калибровочных кривых из стандартов и расчета концентрации образцов контроля качества использовали взвешенные линейные графики 1/x (бульбарная конъюнктива, роговица, слезная жидкость) или 1/x2 (водянистая влага) с преобразованием квадратного корня. Площадь пика измеряли при помощи программы HP Chemstation (Инфолоджик, ООО Шенандоах, Техас, США).

Результаты анализа образцов учитывали, только если не менее 67% образцов контроля качества (QCs) были в пределах 15% от теоретической концентрации (не все анализы повторялись в той же концентрации).

Фармакокинетические параметры.

Фармакокинетические параметры, проанализированные в данном исследовании: Cmax (средняя максимальная концентрация), Tmax (время достижения максимальной концентрации), t1/2, K (константа скорости) AUC (площадь под кривой)1−336 ч, AUC1−504 ч, и AUC оставшиеся 2−504 ч.

Площади под кривыми зависимости концентрации от времени от 1 ч до 2 недель AUC1−336 ч, от 1 ч до 3 недель AUC1−504 ч, и 2 оставшихся (сразу перед последним введением) до 3 недель рассчитывали по средним значениям по формуле трапеций с использованием макросов программы Майкрософт Эксел (Microsoft Excel).

Полученная Cmax была предполагаемой максимальной средней концентрацией, Tmax — временем наблюдения Cmax. При расчете средних значений все значения ниже нижнего предела количественного определения (LLOQ) принимали за 0.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

Концентрации азитромицина после однократного применения.

Средние концентрации азитромицина с распределением по времени в каждом анатомическом образовании глаза после однократного применения представлены на рис 1 и в таблице 3. Концентрации азитромицина в водянистой влаге не представлены на рис 1, поскольку они были ниже нижнего предела количественного определения (LLOQ) во все интервалы времени

Слезная жидкость.

Фармакокинетические параметры для слезной жидкости составили: Tmax-1 ч, Cmax-21,87 мкг/г, AUC1−336 ч-291,9 (мкг/г)/ч. Азитромицин определялся в слезной жидкости всех животных через 1 ч, 4 ч, 16 ч, и 24 ч, у 4 животных из 5 через 8 ч, у 3 животных из 5 через 48 ч и 168 ч (1 неделя), и у 2 животных из 5 через 336 ч (2 недели).

Концентрации азитромицина в слезной жидкости превышали предел МИК 4 мкг/г для чувствительных микроорганизмов у всех животных не менее 4 ч после закапывания. У 4 животных из 5 отметили повышение концентрации, превышающее МИК 0,5 мкг/г через 8 часов.

Повышение, наблюдавшееся через 16 ч и 2 недели, обусловлено концентрацией азитромицина у одного животного 8,07 мкг/г через 16 ч и 5,3 мкг/г через 2 недели.

Бульбарная конъюнктива.

Фармакокинетические параметры для бульбарной конъюнктивы составили: Tmax – 1 ч, Cmax – 6,89 мкг/г, AUC1−336 ч – 144,6 (мкг/г)/ч. Азитромицин определялся в бульбарной конъюнктиве всех животных во все интервалы времени от 1 часа до 336 (2 недели).

Концентрации азитромицина в конъюнктиве превышали МИК 0,5 мкг/г у всех животных не менее 24 часов после закапывания и были выше 4 мкг/мл не менее часа.

Роговица.

Фармакокинетические параметры для роговицы составили: Tmax – 1 ч, Cmax – 9,28 мкг/г, AUC1−336 ч – 629,43 (мкг/г)/ч. Азитромицин определялся в роговице всех животных во все интервалы времени от 1 часа до 336 ч (2 недели). Концентрации азитромицина в роговице, превышали МИК 0,5 мкг/г у всех животных практически в течение недели после закапывания (в 4 из 5 глаз через неделю) и были выше 4 мкг/мл не менее 4 часов.

Таблица 3. Концентрации азитромицина после однократного закапывания (подписи к таблице 3:

Животные получили 0,25 мкл 1,5% азитромицина дигидрата однократно
LOQ — нижний предел количественного определения
Cmax — выявленная максимальная концентрация
Tmax — выявленное время достижения Cmax
AUCa–b ч — площадь под кривой от часа а до b
K — константа скорости
T1/2 — период полувыведения.

Рисунок 1. Концентрации азитромицина после однократного закапывания. Животные получили 25 мкл 1,5% азитромицина дигидрата однократно. Погрешность результата представлена стандартным отклонением (СО)
Подписи на рисунке:
LOQ — нижний предел количественного определения (мкг/г):
Слезная жидкость: 0,17
Конъюнктива: 0,02
Роговица: 0,04
Водянистая влага: 0,02
Водянистая влага:
< 0,1 мкг/г во все интервалы времени
Время (часов)
1 неделя
2 недели
Слезная жидкость
Роговица
Конъюнктива
мкг/г.

Водянистая влага.

Азитромицин не определялся ни у одного животного в любой интервал времени от 1 до 336 ч (2 недели) и даже не обнаруживался у одного животного через 1 час и 48 часов, у 2 животных через 336 ч и у 3 животных через 168 ч(1 неделя).

Концентрации азитромицина после многократного введения.

Средние концентрации азитромицина в каждом образце, с распределением по времени после 2-кратного введения в течение 3 дней представлены на рис. 1 и в таблице 4.

Концентрации азитромицина в водянистой влаге не представлены на рис. 2, поскольку они были ниже 0,1 мкг/г во все интервалы времени.

Слезная жидкость.

Фармакокинетические параметры для слезной жидкости составили: Tmax – 1 ч, Cmax – 20,13 мкг/г, AUC1−336 ч – 323,11 (мкг/г)/ч, AUC1−504ч = 384,65 (мкг/г), AU.C (оставшиеся 2−504ч = 395,66 (мкг/г).

Азитромицин определялся в слезной жидкости всех животных, во все интервалы времени от 1 до 48 ч после последнего назначения и через оба оставшихся интервала.

Примечательно, что через 168 ч (неделя), 336 ч (2 недели) и 504 ч (2 недели) после последнего назначения все еще определялся азитромицин в слезной жидкости у 1, 2 и 2 животных из 5 соответственно.

Концентрации азитромицина в слезной жидкости превышали МИК 0,5 и 4 мкг/г у всех животных не менее чем через 24 ч и 8 ч после многократного введения соответственно. Повышение, наблюдавшееся через 2 недели, обусловлено концентрацией азитромицина у одного животного 2,43 мкг/г.

Бульбарная конъюнктива.

Фармакокинетические параметры для бульбарной конъюнктивы составили: Tmax – 1 ч, Cmax – 30,4 мкг/г, AUC1−336 ч – 956,81 (мкг/г)/ч, AUC1−504ч = 101,26 (мкг/г), AUC (оставшиеся 2−504ч = 1033,02 (мкг/г).

Азитромицин определялся в бульбарной конъюнктиве всех животных во все моменты времени от 1 часа до 504 (3 недели) после последнего назначения и в оба оставшихся интервала времени. Концентрации азитромицина в конъюнктиве превышали МИК 0,5 мкг/г у всех животных не менее 1 недели и превышали 4 мкг/мл не менее 24 ч у всех животных после многократного введения.

Рисунок 2. Концентрации азитромицина после многократного закапывания. Животные получали 25 мкл 1,5% азитромицина дигидрата 2 р/сут в течение 3 дней. Погрешность результата представлена стандартным отклонением (СО)

Подписи на рисунке:
LOQ — нижний предел количественного определения (мкг/г):
Слезная жидкость: 0,17
Конъюнктива: 0,02
Роговица: 0,04
Водянистая влага: 0,02
Водянистая влага:
< 0,1 мкг/г во все моменты времени
Время (часов)
1 неделя
2 недели
3 недели
Слезная жидкость
Роговица
Конъюнктива
мкг/г

Таблица 4. Концентрации азитромицина после многократного закапывания.

Животные получали 0,25 мкл 1,5% азитромицина дигидрата 2 р/сут в течение 3 дней в 8:00 и 17:30.
LOQ — нижний предел количественного определения
Cmax — выявленная максимальная концентрация
Tmax — выявленное время достижения Cmax
AUCa–b ч — площадь под кривой от часа а до b
K — константа скорости
T1/2 — период полувыведения.

Роговица.

Фармакокинетические параметры для роговицы составили: Tmax – 4 ч, Cmax – 31,85 мкг/г, AUC1−336 ч – 3 322,61 (мкг/г)/ч, AUC1−504ч = 3 687,18 (мкг/г), AUCоставшиеся 2−504ч = 3713,53 (мкг/г).

Азитромицин определялся в роговице всех животных во все моменты времени от 1 часа до 504ч (3 недели). Концентрации азитромицина в роговице превышали МИК 0,5 мкг/г и 4 мкг/мл у всех животных не менее недели после многократных закапываний.

Концентрации в роговице через 3 недели все еще превышали МИК 0,5 мкг/г и 4 мкг/мл у всех животных, кроме одного, у которого она снизилась чуть ниже 0,5 мкг/г.

Водянистая влага.

Фармакокинетические параметры для водянистой влаги составили: Tmax – 1 ч, Cmax – 0,07 мкг/г, AUC1−336 ч – 2,05 (мкг/г)/ч, AUC1−504ч = 2,05 (мкг/г), AUC (оставшиеся 2−504ч = 2,09 (мкг/г).

Азитромицин определялся в водянистой влаге всех животных во все интервалы времени от 1 часа до 48 ч после последнего назначения и после оставшегося интервала 1. Азитромицин не определялся в оставшийся интервал времени 2 или после 168 ч (1 неделя), 336 ч(2 недели) и 504 ч (3 недели). Концентрация в водянистой влаге была значительно ниже МИК 0,5 и 4 мкг/г у всех животных после проведения эксперимента.

ОБСУЖДЕНИЕ.

Это исследование подтвердило наличие азитромицина в слезной жидкости, конъюнктиве и роговице глаза кролика после однократного и многократного (2 р/сут в течение 3 дней) закапывания 1,5% азитромицина дигидрата.

Однако проникновение азитромицина в переднюю камеру глаза при обоих режимах дозирования было очень низким, что можно оценить по концентрации в водянистой влаге.

В конъюнктиве, т.е. глазной ткани, предназначенной для терапевтического применения у человека 1,5% глазных капель азитромицина (бактериальный конъюнктивит), отмечали адекватные концентрации азитромицина. В этом анатомическом образовании концентрации азитромицина оставались значительно выше МИК 0,5 мкг/г для чувствительных микроорганизмов, таких как Chlamydia trachomatis, до 24 ч после первого однократного закапывания, и не менее недели после последнего закапывания.

Для менее чувствительных бактерий, МИК для которых составляет до 4 мкг/г, концентрации азитромицина в конъюнктиве превышали это значение уже с 5 закапывания и, по крайней мере, в течение 24 ч после последнего закапывания.

Таким образом, после двукратного закапывания 1,5% азитромицина дигидрата в глаз в течение 3 дней, длительное время сохранялись значительные антибактериальные концентрации препарата в конъюнктиве, ткани, предназначенной для терапевтического воздействия, а также в слезной жидкости и роговице.

Неожиданные изменения концентрации в некоторые интервалы времени можно объяснить всасыванием азитромицина после медленного высвобождения с последующим подъемом.

Фармакокинетика азитромицина для местного применения будет понятнее при сравнении с фармакокинетикой азитромицина для перорального применения, которая уже хорошо изучена, а препарат в настоящее время присутствует на рынке.

По данным многих исследований азитромицин для перорального приема создает эффективную концентрацию в глазах животных и человека. O'Day и соавт. изучили глазную фармакокинетику азитромицина для перорального приема у голландских кроликов после однократного и многократного назначений (26).

После однократного приема пиковые концентрации азитромицина в тканях глаза отмечали в течение 8 ч (роговица > 0,5 мкг/г (доза = 15 мг/кг); >1,5 мкг/г (доза = 30 мкг/г)).

Через 5 дней после 5-кратного суточного приема в дозе 15 мг/кг концентрации в роговице были эквивалентными. Концентрации в стекловидном теле, хотя и превышали таковые в водянистой влаге, были существенно ниже 1 мкг/мл.

Karcioglu и соавт. (27) исследовали фармакокинетику азитромицина для перорального приема в тканях глазницы кролика.

Концентрации азитромицина определяли в слезной и гардеровой железах, конъюнктиве и плазме после однократного перорального приема в дозе 20 мг/кг.

Наивысшая концентрация обнаружена в слезной железе (6,2 мкг/г, СО ± 0,8), затем в гардеровых железах (4,4 мкг/г, СО ± 0,8), конъюнктиве (0,9 мкг/г, СО ± 0,5) и плазме (0,06 мкг/г, СО ± 0,03).

Концентрации азитромицина, определенные через 144 ч после приема, значительно превышали МИК для Chlamydia trachomatis (0,03-0,25 мкг/мл) в слезных железах, в то время как концентрация в конъюнктиве, превышающая МИК в течение 96 ч, оставалась в пределах МИК 144 ч.

По данным некоторых предварительных исследований, выполненных авторами, кролики хорошо перенесли двукратное закапывание препарата в течение 28 дней. Отмечали только небольшое покраснение конъюнктивы, исчезнувшее без лечения за 7 дней.

Однако местное применение 2,6% препарата азитромицина 4 р/сут в течение 2 дней глаза кролика перенесли плохо. В этой дозе отмечали застойные явления в конъюнктиве, вплоть до сильно выраженных, умеренные выделения и даже ирит — от легкого до умеренного. Также наблюдали небольшой хемоз конъюнктивы и окрашивание эпителия роговицы.

В целом, симптомы, наблюдавшиеся через час после последнего закапывания, исчезали или значительно уменьшались через 48 или 72 ч.

У человека концентрации азитромицина определяли у 60 пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты, после однократного перорального приема 1 г азитромицина (28).

Концентрации азитромицина в зависимости от времени забора образцов составили: сыворотка — 21-0,974 мкг/мл, слезная жидкость — 0,082-2,892 мкг/мл, водянистая влага — 0,01-0,069 мкг/мл и конъюнктива — 0,7-32 мкг/мл.

После перорального приема азитромицина концентрации, превышающие МИК90 для Chlamydia trachomatis, определялись во всех образцах слезной жидкости через 4 дня и во всех образцах ткани конъюнктивы через 14 дней. По данным этого исследования высокая концентрация азитромицина в ткани конъюнктивы, позволяет назначать препарат для лечения конъюнктивита, вызванного хламидиями и другими чувствительными микроорганизмами.

Как уже упоминали во введении, препарат азитромицина для местного применения имеет определенные преимущества перед препаратом для перорального применения.

Местное применение более уместно по офтальмологическим показаниям и не оказывает системного воздействия на микрофолору. В данной статье описано только проникновение азитромицина в глаза здоровых кроликов.

В последующем необходимо исследовать проникновение этого препарата в инфицированные глаза (при конъюнктивите). Установление возможности достижения концентрации азитромицина для местного применения, превышающей МИК, в глазах здоровых кроликов и возможность эффективного лечения трахомы - основная цель настоящего исследования. Вероятно, такие же результаты можно получить и при инфицированных глазах.

ВЫВОД.

Результаты настоящего исследования подтверждают наличие азитромицина в слезной жидкости, конъюнктиве и роговице глаз кролика после однократного и двукратного закапывания в течение 3 дней 1,5% азитромицина (Азидроп).

Напротив, в соответствии с концентрацией азитромицина в водянистой влаге, в передней камере глаза концентрация азитромицина очень низкая.

В конъюнктиве — ткани глаза, предназначенной для лечения бактериального конъюнктивита у человека, отмечены адекватные и длительно сохраняющиеся концентрации азитромицина. Глазные капли, содержащие 1,5% азитромицина — эффективный метод лечения бактериального конъюнктивита с коротким режимом дозирования при сохранении преимуществ местного применения.

_____________________

ACKNOWLEDGMENT.

The authors thank Laboratoires Thea (Dr. Jacques Luyckx) for providing 1.50% azithromycin dihydrate solution. The authors have no commercial interest.

REFERENCES (ЛИТЕРАТУРА)

[1] Jaruratanasirikul S, Hortiwakul R, Tantisarasart T, Phuenpathom N, Tussanasunthornwong S. Distribution of azithromycin into brain tissue, cerebrospinal fluid, and aqueous humor of the eye. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:825-826.

[2] Retsema J, Girard A, Schelldy W, Manousos M, Anderson M, Bright G, Borovoy R, Brennan L, Mason R. Spectrum and mode of action of azithromycin (CP-62, 993), a 15-membered ring macrolide with improved potency against gram-negative organisms. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947.

[3] Wyrick PB, Davis CH, Knight ST, Choong J. In vitro activity of azithromycin on Chlamydia trachomatis infected, polarized human endometrial cells. J Antimicrob Chemother. 1993;31:139—150.

[4] Tabbara KF, al-Kharashi SA, al-Mansouri SM, al-Omar OM, Cooper H, el-Asrar AM, Foulds G. Ocular levels of azithromycin. Arch Ophthalmol. 1998;116:1625-1628.

[5] Bowman RJC, Sillah A, van Dehn C, Goode VM, Muquit M, Johnson GJ, Milligan P, Rowley J, Faal H, Bailey RL. Operational comparison of single-dose azithromycin and topical tetracycline for trachoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41: 4074–4079.

[6] Bailey RL, Arullendran P, Whittle HC, Mabey DC. Randomized controlled trial of single-dose azithromycin in treatment of trachoma. Lancet 1993;342:453-456.

[7] Chem KC, Shrestha SK, Cevallos V, Dhami HL, Tiwari P, Chem L, Whitcher JP, Lietman TM. Alterations in the conjunctival bacterial flora following a single dose of azithromycin in a trachoma endemic area. BrJ Ophthalmol. 1999;83:1332-1335.

[8] Scieux C, Bianchi A, Chappey B, Vassias I, Perol Y. In vitro activity of azithromycin against Chlamydia trachomatis. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):7-10.

[9] Slaney L, Chubb H, Ronald A, Brunham R. In vitro activity of azithromycin, erythromycin, ciprofloxacin and norfloxacin against Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, and Chlamydia trachomatis. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A): 1-5.

[10] Drew RH, Gallis HA. Azithromycin-spectrum of activity, pharmacokinetics, and clinical applications. Pharmacotherapy. 1992;12:161-173.

[11] Fechner PU, Teichmann KD. Chemotherapy of bacterial infections. In: Fechner PU, Teichmann KD, eds. Ocular therapeutics. Pharmacology and Clinical Application. Thorofare, NJ. Slack Incorporated. 1998;2:15-44.

[12] Barry AL, Jones RN, Thornsberry C. In vitro activities of azithromycin (CP 62,993), clarithromycin (A-56268; TE-0.31), erythromycin, roxithromycin, and clindamycin. Antimicrob Agents Chemother. 1998;32:752-754.

[13] Retsema J, Girard A, Schelkly W, Manousos M, Anderson M, Bright G, Borovoy R, Brennan L, Mason R. Spectrum and mode of action of azithromycin (CP-62,993), a new 15-membered ring macrolide with improved potency against gram-negative organisms. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947.

[14] Peters DH, Friedel HA, McTavish D. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs. 1992;44:750-799.

[15] Carbon C, Poole MD. The role of newer macrolides in the treatment of community-acquired respiratory tract infection. A review of experimental and clinical data. J Chemother. 1999;11:107-118.

[16] Barry AL, Fuchs PC, Brown SD. Macrolide resistance among Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes isolates from out-patients in the USA. J Antimicrob Chemother. 1997;40:139-140.

[17] Zuckerman JM. Macolides and ketolides: Azithromycin, clarithromycin, telithromycin. Infect Dis Clin North Am. 2004;18:621-649.

[18] Thomson KS, Chartrand SA, Sanders CC, Block S. Trovafloxacin, a new fluoroquinolone with potent activity against Streptococcus peumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:478-480.

[19] Morrow GL, Abbott RL. Conjunctivitis. Am Fam Physician. 1998;57:735-746.

[20] Soukiasian SH, Baum J. Bacterial conjunctivitis. 2nd Edition. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ, eds. Cornea. Philadelphia, PA: Elsevier Mosby; 2005: 61 5-628.

[21] Syed NA, Chandler JW. Bacterial conjunctivitis. In: Tabbara KF, Hyndiuk RA, eds. Infections of the Eye. Boston, MA: Little, Brown and Co; 1996:423-431.

[22] Ben Ali F, Golstein FW, Acar JF. In vitro activity of macrolides against traditional susceptible bacteria. In: Schonfeld W, Kirst HA, eds. Macrolide Antibiotics. Basel, Switzerland: Birkha¨use Verlag; 2002:185-200.

[23] GigliottiF, Williams WT, HaydenFG, Hendley JO, Benjamin J, Dickens M, Gleason C, Perriello VA, Wood J. Etiology of acute conjunctivitis in children. J Pediatr. 1981;98:531-536.

[24] Gross RD, Hoffman RO, Lindsay RN. A comparison of ciprofloxacin and tobramycin in bacterial conjunctivitis in children. Clin Pediatr (Phila). 1997;36:435–444.

[25] World Health Organization. Report of the First Meeting of the WHO Alliance for the Global Elimination of Trachoma. Geneva, Switzerland, 30 June-1 July 1997; WHO/PBL/GET/97: 1-33.

[26] O'Day D, Head WS, Foulds G, Robinson RD, Williams TE, Ferraina RA. Ocular pharmacokinetics of orally administered azithromycin in rabbits. J Ocular Pharmacol. 1994;10:633-641.

[27] Karcioglu ZA, Ahmed WS, Raines D, Al-Yazigi A. Pharmacokinetics of azithromycin in rabbit lacrimal glands and conjunctiva. Ophthalmic Res. 1999:31:47-52.

[28] Tabbara KF, El-Asrar AMA, Al-Omar O, Choudhury AH, al-Faisal Z. Single-dose azithromycin in the treatment of trachoma. Ophthalmology. 1996;103:842-846.

_________________________

Ocular Pharmacokinetic Study Following Single and Multiple Azithromycin Administrations in Pigmented Rabbits.

Read More

Современные исследования в офтальмологии, 33:149-158, 2008 Copyright © Информа Хэлскеа США, Inc. ISSN: 0271-3683 print/ 1460-2202 online DOI: 10.1080/02713680701860499

Thierry Amar, Thierry Caillaud, and Pierre-Paul Elena
Ирис Фарма, Ла Годе, Франция

Получена 12 января 2007
Принята 07 ноября 2007
Адрес для корреспонденции: Pierre-Paul Elena, Ирис Фарма, Ле Нертиере, Аллея Гектора Пинтуса, 06610 Ла Годе, Франция. E-mail: pierre-paul.elena@iris-pharma.com